Папилломовирусная инфекция и онкологические заболевания

Во всем мире наблюдается рост папилломавирусной инфекции. Это происходит потому, что вирус передается при половом контакте, а в современных условиях имеет место либерализация половых связей, раннее вступление в половую жизнь юношей и девушек, частая смена половых партнеров и большое их количество на протяжении жизни. Но папилломавирусная инфекция имеет особенности, отличающиеся от многих других инфекций, передаваемых половым путем, поскольку папилломавирусы относятся к опухолеродным вирусам, которые способны вызвать доброкачественные, а некоторые их типы и злокачественные опухоли. Поэтому понятен не только биологический и медицинский интерес к папилломавирусам, но также оценка знаний об этой группе вирусов как социально значимых агентов, причастных к смертельным заболеваниям у лиц молодого возраста.

Заражение вирусом папилломы человека

Заражение вирусом происходит при прямом контакте. Попав на кожу или слизистые оболочки, папилломавирус вызывает разрастания клеток эпителия в виде бородавок, иногда обширных образований – кондилом. Разрастания заразны, легко передаются от человека к человеку, обычно не вызывают метастазов, т.е. переноса в отдаленные органы и ткани, часто они самопроизвольно исчезают, как это наблюдается при юношеских бородавках.

Вирус заражает самый нижний глубокий слой кожи или слизистой оболочки, происходит усиленное размножение клеток этого слоя, что и приводит к образованию разрастании. Сам вирус в глубоких слоях не размножается, его интенсивное размножение происходит в поверхностных слоях — в чешуйчатых клетках, которые по мере оттеснения к по-верхности перестают делиться и становятся более пригодными для размножения вируса.

Вирус папилломы человека, в отличие от многих других вирусов, не размножается в культуре клеток и не может быть получен в виде массы вирусных частиц — вирионов. Однако с помощью электронного микроскопа вирионы этого вируса обнаружены в пораженных тканях. Ниже представлены вирионы папилломавируса в ткани опухоли.

Вирионы папилломавируса

Вирус может быть найден также с помощью современных молекулярно-биологических методов, которые основаны на обнаружении дезоксирибонуклеиновой кислоты, являющейся геномом вируса.

Благодаря молекулярно-гибридизационным методам стало известно, что существует много типов папилломавирусов, 30 из них инфицируют половые органы и область заднего прохода. У женщин инфицируется и покрывается генитальными бородавками область преддверия влагалища, стенки влагалища, шейка матки, наружное отверстие уретры. У мужчин поражается головка полового члена, крайняя плоть, мошонка, анальная область. В родах папилломавирус передается новорожденному ребенку, вызывая у него папилломатоз гортани.

Типы вируса папилломы

Разные типы вируса папилломы человека (ВПЧ) вызывают отличающиеся друг от друга заболевания.
В таблице даны заболевания у людей, обусловленные папилломавирусами.

Папилломавирусы человека (по Грин М., 1985)

По мере изучения гибридизационными методами ВПЧ выяснилось, что риск злокачественного перерождения связан с несколькими типами ВПЧ. Они были обозначены как вирусы высокого риска онкогенного заболевания. Это типы ВПЧ 16,18,31,33,35,39,45,51,52,56,58,59 и 68. Перечень типов ВПЧ высокого онкогенного риска расширяется за счет уточнения
строения ДНК и появления новых типов промежуточного риска. Вирусами низкого риска остаются 5 типов ВПЧ — 6,11,42,43,44.

Отмечено, что 16 тип наиболее часто встречается в ткани плоскоклеточного рака шейки матки, а 18 тип — в ткани железистого рака-аденокарциномы. Установлено, что существуют дозависимые отношения, т.е. при высоком содержании ДНК ВПЧ в материале, взятом из шеечного канала матки, риск опухоли или неоплазии более высок и наоборот.

Максимальная заболеваемость, обусловленная ВПЧ, наблюдается в возрасте от 18 до 28 лет. Однако и в старших группах в силу возрастных изменений иммунитета и гормональной функции, которые благоприятствуют многим факторам канцерогенеза, возможны проявления папилломавирусной инфекции и клеточная трансформация ракового характера.

Эпидемиологические исследования

Обширные эпидемиологические исследования о папилломавирусной инфекции были проведены в 1991 – 1997 гг. Было установлено, что большинство, если не все случаи рака шейки матки, связаны с папилломавирусной инфекцией, что имеет значение тип ВПЧ, продолжительность инфекционного процесса, поскольку заражение происходит в юношеском возрасте. Характер половых связей как женщин, так и мужчин является главным фактором риска инфицирования, наибольший фактор риска – большое количество половых партнеров и у женщин, и у мужчин.

При массовых исследованиях ВПЧ обнаружен у 40 – 50% молодых женщин, но в большинстве случаев вирус спонтанно исчезает, лишь у 5 – 15% ВПЧ вызывает хроническую инфекцию шейки матки, реже – вульвы и влагалища. Те женщины, у которых длительно персистирует ВПЧ в шейке матки, по сравнению с теми, у которых нет этого вируса, находятся под высоким риском (примерно 65-кратным) развития рака шейки матки. Риск еще выше (130-кратный) у женщин старше 30 лет, если они инфицированы типами ВПЧ высокого онкогенного риска, включая в первую очередь типы 16 и 18. При клинически установленном раке шейки матки ВПЧ современными методами исследования обнаруживается во всех случаях.

Области, подверженные появлению генитальных бородавок

Рак шейки матки и предшествующие ему состояния до недавнего времени определяли преимущественно цитологическими методами. Здесь уместно отметить, что цитологическая диагностика в большой степени связана с опытом работы врача — микроскописта и, разумеется, с тем как взят материал из эндоцервикса для цитологического исследования. Различия в оценке одного и того же клеточного препарата разными исследователями достигают 20%. Подтверждением неопределенного результата цитологического исследования служит кольпоскопическое исследование с обработкой пораженных участков слизистой раствором Люголя. При такой обработке участки плоского эпителия, пораженные ВПЧ, выглядят побелевшими и приподнятыми над окружающей тканью, дают картину мозаики, лейкоплакии. Имеют значение четкость границ йод-негативного эпителия.

Применение методов определения ДНК ВПЧ повышает эффективность выявления предраковых состояний, во-первых потому, что чувствительность метода исключительно велика, его предсказательный уровень неизмеримо выше, чем цитологического, во-вторых, совпадение данных цитологического исследования и ВПЧ-диагностики позволяет избежать кольпоскопического исследования.

Диагностика папилломавирусной инфекции

В лабораторной диагностике практически применяют исключительно ДНК-методы. Существуют три основных категории лабораторных методов определения ДНК ВПЧ: неамплификационные, амплификационные и сигнальные амплификационные

Клиническое применение ДНК-диагностики папилломавирусной инфекции

Если в материале, взятом из эндоцервикса, обнаруживается присутствие ВПЧ, это служит довольно строгим предсказательным признаком клеточной дисплазии и возможности опухолевой трансформации клеток.

• Обобщенные данные показывают, что наибольшее количество цервикальных интраэпителиальных неоплазий возникает у женщин, инфицированных вирусами папилломы человека.
• Прогрессирование клеточного перерождения в большой степени связано с типом ВПЧ; находки ДНК ВПЧ типов высокого онкогенного риска – 16,18,31,33,35,39,45,51,52,56 и 58 дают основание предполагать, что клетки эпителия могут скорее всего подвергнуться злокачественному перерождению.
  Напротив, нахождение только типов низкого онкогенного риска – 6,11,42,43 и 44 – очень редко при раке шейки матки.
• Высокий уровень содержания ВПЧ связан с тяжестью заболевания.
• Повторные определения ДНК ВПЧ в комбинации с цитологией мазка из шейки матки могут служить альтернативой кольпоскопии. Они могут представить возможность увеличения интервалов между обследованиями у женщин с отрицательными данными цитологического исследования. Принимая во внимание психологические аспекты, важно избежать частых повторных осмотров пациенток, а взятие единственной пробы для цитологического определения клеточных изменений и определения ДНК ВПЧ делает обследование женщин более экономичным, более объективным и более квалифицированным.

Лечение вируса папилломы человека

Поскольку полного излечения от ВПЧ-инфекции в настоящее время достичь невозможно, целью терапии является удаление экзофитных кондилом, а не элиминация возбудителя. Эффективность лечения экзофитных кондилом составляет 50-94%, уровень рецидивирования исчисляется 25% в течение трех месяцев после лечения. Рецидивы по большей части связаны с реактивацией, а не реинфекцией.

При отсутствии лечения генитальные кондиломы могут разрушаться сами собой, оставаться без изменения или прогрессировать. Возможно персистирование инфекции без каких-либо клинических проявлений При выборе терапии следует избегать дорогих, токсичных схем лечения.

Основные методы лечения вируса папилломы человека

1. Применение цитотоксических препаратов — подофиллина, подофилотоксина, 5-фторурацила.
2. Деструктивные методы — физические (криодеструкция, лазеротерапия, диатермокоагуляция, электрохирургическое иссечение), химические (трихлоруксусная кислота, ферезол, солкодерм).
3. Иммунологические методы: α-, β- и γ- интерфероны.
4. Комбинированные методы – сочетание различных методов лечения (криотерапия, лазерное иссечение, электрокоагуляция, диатермокоагуляция, озонотерапия).

Если кондиломы реагируют на лечение, в последующем наблюдении нет необходимости. Для женщин с генитальными кондиломами рекомендуется ежегодный гистологический скрининг.

Лечение половых партнеров

При лечении генитальных кондилом рекомендуется осмотр половых партнеров. Партнеров с экзофитными аногенитальными кондиломами следует предупредить, что они являются контагиозными по отношению к неинфицированным партнерам. Однако подавляющее большинство партнеров уже инфицировано вирусом в субклинической форме, даже если у них нет видимых кондилом.

Лечение беременных и детей

Во время беременности видимые кондиломы часто рецидивируют, имеют тенденцию к разрастанию и становятся рыхлыми.
Лечение беременных желательно проводить на ранних сроках беременности, соблюдая особую осторожность. Рекомендуется применять только физические деструктивные методы (криотерапию, СО2-лазер). Цитологические препараты — подофиллин, подофиллотоксин и 5-фторурацил противопоказаны для лечения беременных.
Аналогичные подходы должны соблюдаться и при выборе метода лечения детей.
ВПЧ 6 и 11 могут вызывать ларингеальный папилломатоз у детей. Путь передачи инфекции (трансплацентарный, при прохождении плода по родовому каналу или постнатальный) в каждом конкретном случае трудно или невозможно установить. Описаны случаи ларингеального папилломатоза у детей, рожденных с помощью кесарева сечения, поэтому кесарево сечение не должно выполняться с единственной целью – предупредить заражение ВПЧ новорожденного.

Сопутствующие состояния и их лечение

У больных с папилломавирусной инфекцией часто наблюдается нарушение микробиоценоза влагалища – резкий дефицит лактобацилл, избыток условно патогенной микрофлоры. Отмечается значительная обсемененность дрожжеподобными грибами. В большом проценте случаев имеет место инфицированность микроорганизмами, передающимися половым путем — хламидиями, генитальными микоплазмами, вирусом простого герпеса 2-го типа. Необходимо назначение этиотропной терапии, а также коррекция микробиоценоза влагалища назначением биопрепаратов — эубиотиков — лактобактерина и бифидобактерина.

Заключение

Сейчас фактически установлено, что папилломавирусная инфекция является главной причиной цервикальной интраэпителиальной неоплазии и рака шейки матки. Вдумчивое обследование женщин на ВПЧ предотвращает лечение легких и пограничных поражений путем выяснения, какие именно следует считать действительно предраковыми.
Цервикальная интраэпителиальная неоплазия представляет собой обычную и раннюю манифестацию цервикальной инфекции, вызванной ВПЧ, наиболее часто типами 16 и 18 ВПЧ. Помимо ВПЧ в патогенезе плоскоклеточного рака и аденокарциномы имеют значение и другие факторы риска, в частности стероидные половые гормоны. Поэтому к факторам риска относят число родов более 3, длительное применение оральных контрацептивов (более 10 лет), а также курение, хотя механизм действия курения остается неясным.

Необходимо сказать, что аденокарцинома in situ кольпоскопически не выявляется, между тем она предшествует инвазивной аденокарциноме. Доминирующим типов ВПЧ при этой патологии является 18 тип. При отсутствии клинической симптоматики определение ВПЧ, в особенности 18 типа, весьма полезно для диагностики аденокарциномы in situ и инвазивной аденокарциномы.